临床研究
脂蛋白脂酶基因突变(C310R/E396V)导致高三酰甘油血症的家系研究
中华内分泌代谢杂志, 2017,33(08) : 656-661. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.006
摘要
目的

本课题拟在细胞水平上对我们新发现的两个脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase, LPL)基因突变p.C310R(c.T928C)和p.E396V(c.A1187T)进行分子机制研究,有助于构建我国家族性高三酰甘油血症患者的LPL基因突变型与表型关系谱,为高危人群提供精准早期诊断,同时为基因靶向治疗药物开发提供依据。

方法

提取先证者全体家族成员的外周血DNA,利用全外显子测序技术确定LPL突变位点,然后通过一代测序进行验证。细胞实验构建携带该突变基因位点的慢病毒表达载体,转染COS-1细胞,通过ELISA和酶荧光法分别检测细胞上清和裂解液内LPL的浓度和活性。通过RT-PCR检测该突变对于基因转录水平影响。

结果

全外显子测序结果显示先证者的LPL基因6号外显子有一个新的c.T928C杂合子突变(p.C310R),而其侄女则携带两个复合杂合子突变,其中一个突变位点与先证者相同,另一个突变位点位于8号外显子c.A1187T的突变(p.E396V)。细胞实验结果表明这两种突变均可以造成分泌出胞外的LPL活性下降,浓度减低(P<0.05)。进一步的研究发现,C310R突变可以影响LPL基因转录后修饰,而E396V突变则影响LPL在细胞内转运。

结论

这两个位点的突变均为致病性基因突变,其最终通过减少分泌的LPL浓度和活性,影响体内三酰甘油的正常代谢。

引用本文: 伦语, 孙晓方, 王萍, 等.  脂蛋白脂酶基因突变(C310R/E396V)导致高三酰甘油血症的家系研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2017,33( 08 ): 656-661. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.006
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众所周知,当空腹血中三酰甘油水平大于10 mmol/L,血浆中的乳糜微粒就开始增加,乳糜微粒增高是导致急性胰腺炎的重要原因[1,2]。高三酰甘油血症病因可以分为原发性和继发性。原发性高三酰甘油血症较罕见,是由于参与三酰甘油代谢的蛋白质基因突变引起的,包括LPL、载脂蛋白C-II (apolipoprotein C-II, APOC2)、载脂蛋白AV(apolipoprotein AV,APOA5)、脂酶成熟因子1(lipase maturation factor 1,LMF1)、糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1,GPIHBP1)[3]。其中,LPL基因突变为常染色体隐形遗传,占原发性高三酰甘油血症病因的90%以上[4]

 
 
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脂蛋白脂酶
急性胰腺炎
高三酰甘油血症