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CITED2介导的胰岛素信号通路在糖尿病血管病变发生中的作用及机制
中华内分泌代谢杂志, 2017,33(08) : 637-643. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.003
摘要

已知心血管病变是糖尿病致死的主要病因,内皮细胞功能紊乱被认为是糖尿病血管病变的始动和关键因素。胰岛素抵抗能够造成血管内皮功能紊乱,加速糖尿病血管病变的进展。胰岛素通过PI3K/Akt信号通路能够抑制FoxOs的功能,而内皮细胞FoxOs,特别是FoxO1,在动脉粥样硬化和血管新生过程中发挥重要功能。我们既往的工作发现了10个在血管内皮细胞中受胰岛素调控的FoxO1靶基因,重点研究了一个转录共调节因子-CITED2在胰岛素调控的血管新生过程中的作用和分子机制。在胰岛素抵抗的背景下,CITED2在饮食诱导的肥胖小鼠、ob/ob小鼠以及伴有肥胖的2型糖尿病患者血管内皮细胞中表达显著升高,而在内皮细胞中,胰岛素可通过胰岛素受体-PI3K-Akt-FoxO1信号通路显著下调CITED2的表达。抑制CITED2能够显著增加内皮细胞的增殖和血管形成能力,而过表达CITED2则能够抑制HIF的转录激活,后腿缺血动物模型研究发现,内皮细胞CITED2基因缺失导致缺血缺氧诱导的HIF靶基因内皮素-1的表达显著升高,提示CITED2通过抑制HIF的转录活性,抑制内皮细胞新生血管形成。综上所述,伴随肥胖和2型糖尿病的胰岛素抵抗引起CITED2的表达增加,导致内皮细胞HIF信号通路和血管新生能力受损,通过抑制内皮CITED2有望找到治疗糖尿病患者缺血性心血管疾病新的治疗方法。

引用本文: 王宣春, 陈匡阳, 李燕良. CITED2介导的胰岛素信号通路在糖尿病血管病变发生中的作用及机制 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2017,33( 08 ): 637-643. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.003
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Kannel等[1]于1979年在美国医学协会杂志(JAMA)发表了著名的Framingham心脏研究,首次明确指出糖尿病能够增加心血管疾病(CVD)2~3倍,之后的大量临床研究均证实糖尿病能够显著增加心血管疾病的风险及病死率,并把糖尿病作为冠心病的等危症(Equivalent)[2]。Sowers等[3]的研究显示,与非糖尿病患者相比,肥胖型糖尿病患者的CVD发病率和死亡率更高,约有70%的糖尿病患者死于心血管疾病,包括冠心病、高血压、心衰和脑卒中。

 
 
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胰岛素信号通路
血管新生
内皮细胞
FoxO1
CITED2